藥劑制備是藥學(xué)研究的核心環(huán)節(jié)，其質(zhì)量直接決定藥效評(píng)價(jià)、安全性驗(yàn)證及后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化的可靠性。在藥劑制備過程中，水質(zhì)是關(guān)鍵影響因素之一：水中的離子（如Na?、Cl?、Ca2?）可能與藥物活性成分發(fā)生絡(luò)合或沉淀反應(yīng)，降低藥劑純度；總有機(jī)碳（TOC）會(huì)作為雜質(zhì)干擾藥效，甚至引發(fā)藥物降解；微生物及熱原則對(duì)注射劑、眼用制劑等無菌藥劑構(gòu)成致命風(fēng)險(xiǎn)——即使微量熱原也可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)熱、休克，嚴(yán)重影響科研結(jié)果準(zhǔn)確性。

目前實(shí)驗(yàn)室常用的蒸餾水、去離子水等純化水，雖能去除部分雜質(zhì)，但難以滿足科研級(jí)藥劑（尤其是無菌、高純度藥劑）對(duì)水質(zhì)的嚴(yán)苛要求。超純水機(jī)通過“預(yù)處理-反滲透-電去離子（EDI）-紫外氧化-終端微濾”等多級(jí)純化工藝，可實(shí)現(xiàn)離子、有機(jī)物、微生物、熱原的深度去除，已成為高端藥劑制備的核心配套設(shè)備。博清生物科技（南京）有限公司作為專注于生物醫(yī)學(xué)純水設(shè)備的企業(yè)，其研發(fā)的超純水機(jī)宣稱具備高穩(wěn)定性、低能耗及智能化監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)，但該設(shè)備在實(shí)際藥劑制備中的應(yīng)用效果尚未見系統(tǒng)報(bào)道。

一、材料與方法

（一）實(shí)驗(yàn)材料

1、超純水設(shè)備：博清生物超純水機(jī)；

2、對(duì)照水質(zhì)：實(shí)驗(yàn)室自制蒸餾水；

3、藥劑原料：青霉素G鈉標(biāo)準(zhǔn)品、鹽酸阿霉素、大豆磷脂、膽固醇；

4、檢測(cè)試劑：鱟試劑、甲醇、磷酸二氫鉀；

5、檢測(cè)儀器：HPLC儀、電導(dǎo)率儀、TOC分析儀、微生物計(jì)數(shù)器、微粒計(jì)數(shù)器。

（二）實(shí)驗(yàn)方法

1、博清超純水機(jī)產(chǎn)水水質(zhì)檢測(cè)

按照GB/T 6682-2008一級(jí)水標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)博清超純水機(jī)連續(xù)運(yùn)行72h的產(chǎn)水進(jìn)行以下指標(biāo)檢測(cè)，每6h取樣1次，平行檢測(cè)3次：

電阻率：電導(dǎo)率儀在25℃恒溫條件下測(cè)定，換算為電阻率（電阻率=1/電導(dǎo)率）；

TOC：TOC分析儀采用非色散紅外吸收法測(cè)定；

微生物含量：取100mL超純水通過0.22μm濾膜，將濾膜置于營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基，37℃培養(yǎng)48h后計(jì)數(shù)；

熱原：動(dòng)態(tài)濁度法鱟試劑檢測(cè)，反應(yīng)溫度 37℃±0.5℃，判斷標(biāo)準(zhǔn)為反應(yīng)時(shí)間>15min（陰性）；

微粒數(shù)：微粒計(jì)數(shù)器測(cè)定≥0.2μm、≥0.5μm微粒的數(shù)量，每毫升取樣體積檢測(cè)3次。

2、藥劑制備工藝

青霉素G鈉溶液制備：分別用博清超純水、蒸餾水配制10mg/mL青霉素G鈉溶液，超聲溶解后，經(jīng)0.22μm濾膜過濾，避光儲(chǔ)存于4℃冰箱，用于后續(xù)純度及穩(wěn)定性檢測(cè)。

鹽酸阿霉素脂質(zhì)體制備：采用薄膜分散法，將大豆磷脂（100mg）、膽固醇（25mg）、鹽酸阿霉素（10mg）溶于10mL氯仿-甲醇混合液（體積比2:1），旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)（37℃，100rpm）形成均勻脂質(zhì)膜；分別加入博清超純水、蒸餾水5mL，37℃振蕩水化30min，經(jīng)0.45μm濾膜過濾，得到鹽酸阿霉素脂質(zhì)體混懸液，4℃避光儲(chǔ)存。

3、藥劑質(zhì)量評(píng)價(jià)

純度檢測(cè)：采用HPLC法，流動(dòng)相為甲醇-0.05mol/L磷酸二氫鉀（體積比30:70，pH=6.0），流速1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)225nm（青霉素G鈉）、480nm（鹽酸阿霉素），進(jìn)樣量20μL，通過峰面積歸一化法計(jì)算藥劑純度；

穩(wěn)定性測(cè)試：分別于制備后0d、7d、15d、30d 取樣，測(cè)定藥劑含量（HPLC法），計(jì)算含量下降率（含量下降率=（初始含量-儲(chǔ)存后含量）/初始含量×100%）；

熱原檢測(cè)：取制備后0d的青霉素G鈉溶液、鹽酸阿霉素脂質(zhì)體混懸液，按照鱟試劑說明書進(jìn)行熱原檢測(cè)，每組平行檢測(cè)3次。

二、結(jié)果與分析

（一）博清超純水機(jī)產(chǎn)水水質(zhì)

博清生物超純水機(jī)連續(xù)72h產(chǎn)水的關(guān)鍵指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果。該設(shè)備產(chǎn)水電阻率穩(wěn)定在 18.20~18.25MΩ?cm（25℃），遠(yuǎn)高于GB/T 6682-2008一級(jí)水對(duì)電阻率（≥10MΩ?cm@25℃）的要求，說明其離子去除能力優(yōu)異；TOC含量始終<5ppb，且波動(dòng)范圍僅3~5ppb，表明紫外氧化與EDI模塊可有效控制有機(jī)雜質(zhì)；微生物含量<1CFU/mL，熱原檢測(cè)均為陰性，≥0.2μm 微粒<1個(gè)/mL，完全滿足無菌藥劑制備對(duì)微生物、熱原及微粒的嚴(yán)格限制。此外，72h內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)無顯著波動(dòng)（P>0.05），證明該設(shè)備產(chǎn)水穩(wěn)定性良好，可避免因水質(zhì)波動(dòng)導(dǎo)致的藥劑質(zhì)量差異。

（二）超純水對(duì)藥劑純度的影響

兩種模型藥劑的純度檢測(cè)結(jié)果。對(duì)于青霉素G鈉溶液，博清超純水制備樣品的純度為99.8%±0.1%，顯著高于蒸餾水制備樣品（98.5%±0.3%）（P<0.05）；鹽酸阿霉素脂質(zhì)體的純度差異更為明顯，超純水組純度達(dá)99.5%±0.2%，蒸餾水組僅97.8%±0.4%。這一結(jié)果可能源于蒸餾水殘留的離子（如Cl?）與鹽酸阿霉素發(fā)生配位反應(yīng)，或有機(jī)雜質(zhì)與磷脂形成復(fù)合物，導(dǎo)致藥劑中雜質(zhì)峰面積增加。而博清超純水的深度除鹽與除有機(jī)物能力，可有效減少此類副反應(yīng)，提升藥劑純度。

（三）超純水對(duì)藥劑穩(wěn)定性的影響

兩種藥劑在4℃避光儲(chǔ)存30d的含量變化。結(jié)果顯示，博清超純水制備的青霉素G鈉溶液30d后含量下降率僅1.2%，而蒸餾水組為3.5%；鹽酸阿霉素脂質(zhì)體的穩(wěn)定性差異更為顯著，超純水組含量下降率為1.5%，蒸餾水組達(dá)4.2%。分析其原因：一方面，蒸餾水中的微量金屬離子（如Fe3?）可能催化青霉素G鈉的β-內(nèi)酰胺環(huán)水解，加速藥物降解；另一方面，有機(jī)雜質(zhì)可能破壞脂質(zhì)體的雙分子層結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致鹽酸阿霉素泄漏。博清超純水通過EDI模塊去除金屬離子、紫外氧化降解有機(jī)物，可顯著延緩藥劑降解速率，提升儲(chǔ)存穩(wěn)定性。

（四）超純水對(duì)藥劑安全性的影響

熱原檢測(cè)結(jié)果顯示，博清超純水制備的青霉素G鈉溶液、鹽酸阿霉素脂質(zhì)體混懸液均為陰性（反應(yīng)時(shí)間>15min），而蒸餾水組有1份青霉素G鈉溶液樣品呈陽(yáng)性（反應(yīng)時(shí)間12.3min）。這是因?yàn)檎麴s水僅通過蒸餾去除部分微生物，無法有效去除熱原（如革蘭氏陰性菌內(nèi)毒素，分子量約10kDa），而博清超純水機(jī)的0.22μm 終端微濾膜可截留熱原，185nm紫外燈可破壞熱原的多糖-脂質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)，雙重保障藥劑無菌無熱原。對(duì)于需靜脈注射的科研級(jí)藥劑，熱原陰性是確保實(shí)驗(yàn)動(dòng)物安全及藥效評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性的關(guān)鍵前提，這也體現(xiàn)了博清超純水機(jī)在無菌藥劑制備中的核心優(yōu)勢(shì)。

三、討論

本研究從水質(zhì)性能與藥劑應(yīng)用兩個(gè)維度，驗(yàn)證了博清生物超純水機(jī)在科研級(jí)藥劑制備中的適用性，其核心優(yōu)勢(shì)可歸納為以下三點(diǎn)：

（一）多級(jí)純化工藝保障水質(zhì)精度。該設(shè)備采用“RO+EDI+紫外氧化+終端微濾”的組合工藝：RO膜可去除95%以上的離子和有機(jī)物，為后續(xù)純化奠定基礎(chǔ)；EDI模塊通過電場(chǎng)作用實(shí)現(xiàn)離子的深度去除，使電阻率穩(wěn)定在18.25MΩ?cm 級(jí)別；185nm紫外燈不僅能降解TOC（將有機(jī)物氧化為CO?和H?O），還能滅活微生物；0.22μm微濾膜則作為終端屏障，截留微生物和熱原。這種“層層遞進(jìn)”的純化邏輯，確保了產(chǎn)水在離子、有機(jī)物、微生物等多維度均達(dá)到科研級(jí)要求，為藥劑制備提供了“無干擾”的水質(zhì)環(huán)境。

（二）高穩(wěn)定性提升實(shí)驗(yàn)重復(fù)性?？蒲袑?shí)驗(yàn)對(duì)結(jié)果重復(fù)性要求極高，而水質(zhì)波動(dòng)是導(dǎo)致藥劑質(zhì)量差異的重要隱性因素。本研究中，博清超純水機(jī)連續(xù)72h產(chǎn)水的電阻率、TOC等指標(biāo)波動(dòng)極小（變異系數(shù)<1%），遠(yuǎn)優(yōu)于蒸餾水（電阻率波動(dòng)范圍5~8 MΩ?cm，TOC波動(dòng)10~20ppb）。穩(wěn)定的水質(zhì)可減少因雜質(zhì)含量變化導(dǎo)致的藥劑純度、穩(wěn)定性差異，有助于提升實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性與重復(fù)性，這對(duì)藥學(xué)研究中的劑量依賴性實(shí)驗(yàn)（如藥效動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)）尤為重要。

（三）智能化設(shè)計(jì)適配實(shí)驗(yàn)室場(chǎng)景。博清超純水機(jī)配備實(shí)時(shí)水質(zhì)監(jiān)測(cè)屏，可動(dòng)態(tài)顯示電阻率、TOC、水溫等指標(biāo)，并具備水質(zhì)超標(biāo)自動(dòng)報(bào)警與停機(jī)功能，避免不合格水進(jìn)入制備流程；其額定產(chǎn)水量10L/h，可滿足實(shí)驗(yàn)室小批量、多批次藥劑制備需求，且占地面積僅0.3m2，適配多數(shù)實(shí)驗(yàn)室的空間限制。此外，該設(shè)備的預(yù)處理濾芯、RO膜等耗材更換周期長(zhǎng)達(dá)6~12個(gè)月，維護(hù)成本較低，適合長(zhǎng)期科研使用。

需注意的是，本研究?jī)H以兩種典型藥劑為模型，未來可進(jìn)一步拓展至生物制劑（如抗體藥物、疫苗）、中藥提取物等領(lǐng)域，驗(yàn)證博清生物科技（南京）有限公司研發(fā)的超純水機(jī)在更復(fù)雜藥劑體系中的應(yīng)用效果。同時(shí)，超純水的儲(chǔ)存與傳輸也需注意污染防控（如使用無菌PE管），才能最大化發(fā)揮超純水機(jī)的性能優(yōu)勢(shì)。